罕见！新英格兰连发4篇文章质疑“人民的希望”实验结果
面对肆虐的疫情，全球医生和生物学家一直在全力寻找治疗COVID-19的药物，其中吉利德科学公司的抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir，被直译为“人民的希望”）备受关注。
在2020年4月，Jonathan Grein等人显示来自全球各地的53名重症和危重患者在使用瑞德西韦治疗后，68%的患者症状缓解，尤其是需要接受机械通气的危重患者，瑞德西韦将死亡率从50%降低到了13%。
该文章一经发表，吉利德公司股价飙升，良好的结果也给全球抗疫带去希望。
但是，就在2020年5月15日，NEJM连发了4篇文章，均为质疑瑞德昔韦的功效及实验数据问题。
广东医科大学赖天文等人指出：在Grein及其同事的文章中，各国之间在住院和治疗程序等变量方面存在很大差异。如果没有对照组，则不确定所观察到的临床改善是否归因于瑞德昔韦本身或其他药物治疗。还不清楚不良事件的高发生率（在60％的患者中）是否仅由瑞德昔韦引起。到本研究结束时，只有32例患者出院或死亡（分别为25例患者和7例患者）。因此，更合理的是死亡率为22％（32例患者中的7例），而不是报道的13％。为了进一步评估瑞德昔韦是否可以延长患者的生存期，应确定从疾病发作（即入院前）到死亡的时间。实际上，死亡率与某些风险因素相关，例如年龄，共存疾病和d-二聚体水平。因此，由于研究的局限性，应谨慎解释本文报道的死亡率。
意大利米兰人文大学Stefanos Bonovas等人指出：在为期18天的中位随访中，作者观察到53例患者中有36例（68％）的氧支持水平得到改善，而8例患者（15％）的病情恶化；Kaplan–Meier分析显示临床改善的累积发生率为84％。Stefanos Bonovas等人发现此结果不正确。对本文图2中报告的患者水平数据的重新分析显示，估计值要低得多（大约70％）。显然，作者错误地使用了死者死亡时的数据。这是一个严重的方法错误。考虑到上述方法方面的问题，Stefanos Bonovas等人要求作者重新分析和报告瑞姆昔韦数据。
德国科隆大学Gerd Ftkenheuer等人指出：目前的数据表明，在涉及Covid-19患者的同情使用用药中使用瑞德昔韦。由于53名患者中有12名没有接受高水平的氧气支持，因此标题中的“重症Covid-19”似乎有些误导。由于样本量小，疾病严重程度的高变异性以及缺乏对照组，Gerd Ftkenheuer等人怀疑结果的普遍性。在53例患者中有7例（13％）死亡，另外10例患者在观察期末没有临床改善，但未提供治疗失败的定义。此外，Gerd Ftkenheuer等人对使用Kaplan–Meier方法进行临床改善分析提出了质疑。显然，死亡被视为审查事件，而不是竞争风险。因此，估计有临床改善的患者比例虚高。
德国汉堡医学研究中心Christian Hoffmann指出：该研究评估了61名接受瑞德昔韦治疗的患者中53名的数据，他们观察到68％的患者病情好转，死亡率为13％。该死亡率似乎低于洛匹那韦–利托那韦的随机对照试验。但是应该注意，在lopinavir–ritonavir的随机对照试验的第14天，lopinavir–ritonavir组的临床改善患者的比例为45.5％，标准护理组为30.0％；如果在remdesivir研究中使用此标准，则在第14天接受remdesivir有临床改善的患者百分比将为49％。在最后一次随访中，至少有10名患者仍接受通气。尚无可预测疾病进展的措施，例如淋巴细胞计数和乳酸脱氢酶2水平。Grein等人的雷姆昔韦治疗的持续时间在他们的研究中并不统一。根据文章的图2，接受瑞德昔韦治疗少于10天的13例患者中只有3例出院。对于某些患者（患者31和32），治疗时间仍不清楚，患者43出院时病情恶化。尽管人们迫切期待瑞德昔韦的随机对照试验结果，但这些零散的数据可能会引起错误的期望。
最后，Jonathan Grein回复了几位研究人员的质疑：几位研究人员强调了我们研究的局限性，包括研究规模小，缺少对照组，临床数据缺失（例如淋巴细胞，乳酸脱氢酶和d-二聚体水平）以及随访信息不完整。
我们在本文中承认的这些限制源于此同情用药的使用程序的性质和紧迫性。实际上，由于这些限制，在进行中的随机对照试验结果之前，我们强烈建议谨慎解读数据。这个同情用药的使用计划的目标是使受Covid-19严重影响的患者能够获得潜在有效的治疗方法，而研究人员，临床医生和患者正在等待一系列旨在阐明安全性和有效性的试验结果。
总的来说，这项研究的缺陷是显而易见的，虽然作者说明强烈建议谨慎解读数据，但结果的发表却已实质性影响公司股价。
真心不希望
文章的发表有受到吉利德公司或者美国政府等其他第三方机构的影响......
参考消息：
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2007016?articleTools=true
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2015312?query=recirc_curatedRelated_article
本文来源：iNature