新冠病毒握上“门把手”的一瞬间到底发生了什么？西湖大学今天凌晨再次公布重要发现

肉眼看上去，S蛋白像一座桥横跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，牢牢抓住ACE2，强行“绑架”它变成了病毒受体。这一点，与SARS病毒很相似。新冠病毒S蛋白的受体结合结构域与SARS病毒的序列也非常像，相似性达到82%。更进一步，又发现抓住ACE2的S蛋白中，并不是1300多个氨基酸都在“干活”，其中只有300多个氨基酸是出了力的，那究竟是哪些氨基酸，找出它们，可以给未来制药提供更精准的信息。

新冠病毒来了，所有人都想办法要躲开它，但在全世界的生命科学界，却拉响了一场争分夺秒的“比赛”，这些科学家在实验室埋头研究，都想尽快把它研究清楚。

新冠病毒，它是谁？它是怎么侵入人体的？我们的身体有没有什么办法能拒绝它的“来访”？

这些问题，在全世界的生命科学界，都在拼命寻找。

|RBD-ACE2-B0AT1 复合物结构图|

研究成果，也陆续到来——

2月17日，美国得克萨斯大学奥斯汀分校的研究团队，世界首次，解析了新冠病毒S蛋白的全长结构。

2月19日，西湖大学周强实验室，在论文预印本网站BioRxiv发文，世界首次，解析了新冠病毒受体——ACE2的全长结构。

2月21日凌晨，西湖大学周强实验室在BioRxiv再次发文，再次解析了新冠病毒S蛋白与ACE2蛋白结合的复合物的三维结构，由此揭开了新冠病毒入侵人体细胞的神秘面纱。

相信你也发现了，其中两次重大发现都在同一个地方——西湖大学周强实验室，对，它们就诞生在我们生活的这座城市——杭州。

这两篇预印本论文的第一作者，是西湖大学生命科学学院博士后鄢仁鸿；通讯作者，是西湖大学生命科学学院研究员周强。第一单位和通讯单位，均为西湖大学浙江省结构生物学研究重点实验室。这也是西湖大学承担的浙江省“新型冠状病毒肺炎防治应急攻关项目”取得的重要成果。

两次重大发现，对我们来说，都找到了新冠病毒的哪些秘密？我们去了西湖大学，请周强、鄢仁鸿，好好讲了讲。

|鄢仁鸿（左），周强（右）|

//新冠病毒究竟是怎么侵入人体的？

被病毒挑中的受体究竟是什么模样？//

要想弄明白，周强实验室的发现，究竟重要在哪里，必须得先认识一下它们两个：S蛋白、ACE2。

先说S蛋白。全称为spike glycoprotein （刺突糖蛋白），新冠病毒的表面有一个个突起，看着就像一个个小“皇冠”，插在了病毒身上，它们就是S蛋白。

根据美国得克萨斯大学奥斯汀分校的研究成果，新冠病毒的S蛋白，是一个个三聚体，每一个单体中大约有1300多个氨基酸，其中又有300多个氨基酸组合成了一个小小的“受体结合结构域”（RBD），也就是S蛋白与ACE2相联结的地方。

新冠病毒挑中的受体，就是ACE2。

疫情爆发后，武汉病毒研究所的科学家发现，新冠病毒和2003年的SARS病毒一样，都是通过ACE2进入人体细胞的，也就是说，ACE2是新冠病毒侵入人体的关键。

那么，来好好认识下，这个关键的ACE2。

|RBD-ACE2-B0AT1 复合物结构图|

它全称是Angiotensin-converting enzyme 2，中文叫血管紧张素转化酶2，一直以来，它都好好地待在我们体内，和ACE蛋白（血管紧张素转化酶）一起协同调节人体血压。ACE2负责让血压降低，ACE让血压升高，它们俩相互制约，让人体血压能达到平衡状态。

听上去，它是一个普普通通、没有什么伤害的蛋白，平常来说，的确是的。但它有个最大的“缺点”，就是容易被病毒利用。

2003年SARS爆发，通过科学家的研究，ACE2第一次出现在公众视野，大家也是第一次认识了它，知道病毒就是通过它，侵入了我们的身体。

如果把人体想象成一间屋子，那么，在病毒侵入的过程中，ACE2就像是屋门上的那个“门把手”，病毒找到它，“劫持”了它，从而顺顺利利打开大门，进入人体。

这个ACE2究竟是什么样子？早在2003年时，科学界就想摸清它的底细，但只解析了它的一部分结构，没有看到全貌，因为完整的ACE2在人体外很难稳定获得。

这么多年了，通过西湖大学周强实验室，全世界第一次清清楚楚看到了它完整的样子。

西湖大学周强实验室，利用冷冻电镜技术，成功解析了ACE2的全长蛋白结构，分辨率达到2.9埃（符号，是计量光波长度和分子直径的单位，一个“埃”是0.1纳米）。

看清了全貌以后，通过分析，周强实验室还发现，ACE2是一个个二聚体，同时有两种构象变化，开放、关闭，两种构象都含有和冠状病毒的相互识别界面。

这是什么意思呢？好比ACE2是一个人，它有两种姿势，站着或坐着。但病毒很聪明，不管你是站着还是坐着，都把ACE2抓得死死的。

//病毒握上“门把手”的那一瞬间

到底发生了什么//

S蛋白的样子找到了，ACE2的全貌也看清了，都是我们这个世界的一大进步，但也都是对新冠病毒的基础认识，要找到复合物，才是王道！

复合物？简单来说，就是S蛋白与ACE2蛋白结合的复合物。

S蛋白来了，病毒之手伸了过来，就在握上“门把手”的那一瞬间，究竟发生了什么？

这一次，周强实验室利用冷冻电镜技术，定格了新冠病毒S蛋白握住“门把手”人体ACE2的那一个瞬间，并成功解析出了复合物的空间结构，整体分辨率2.9埃，其中S蛋白受体结合结构域部分的分辨率为3.5 埃。

从这个复合物结构里，周强实验室看出了什么？

|RBD和ACE2的相互作用示意图|

肉眼看上去，S蛋白看似一座桥横跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，牢牢抓住了ACE2，强行“绑架”它变成了病毒受体。这一点，与SARS病毒很相似。新冠病毒S蛋白的受体结合结构域与SARS病毒的序列也非常像，相似性达到82%。

更进一步，又发现抓住ACE2的S蛋白中，并不是1300多个氨基酸都在“干活”，其中只有300多个氨基酸是出了力的，那究竟是哪些氨基酸，找出它们，可以给未来制药提供更精准的信息。

|RBD-ACE2-B0AT1 复合物与冠状病毒S蛋白的结构比较，二者通过RBD结构域锚定在一起。（左，新型冠状病毒2019-nCoV；右，SARS-CoV）|

同时，周强实验室找到SARS病毒与受体的相互作用，比较之后，发现新冠病毒中一部分负责和受体结合的氨基酸残基，已经发生了较大改变。这也许可以用来解释，为什么新冠病毒和SARS与ACE2的结合能力不一样，这种结合能力可能影响了病毒的传染力。但究竟是增强还是减弱，还要通过生物化学、生物物理等更多的实验手段进行验证。

//为“特效药”早日出现

提供强有力的基础//

从周强实验室的第一个科研成果公布，很多人就说：“看上去就很牛，只是看不懂，这个研究重要在哪里，作用是什么。”

简单来说，这些研究成果与特效药的诞生没有必然联系，但它很可能会助力“特效药”早日出现，为后续科学家的靶向药物研究提供更多信息。

|RBD-ACE2-B0AT1复合物的冷冻电镜密度图，框内为RBD与ACE2的相互作用界面|

解析蛋白质结构，并不是药物研发，但是它最初的源头。新冠病毒来了，好比它是我们的敌人，科学家要先看清楚，敌人究竟长什么样子，摸清它的底细，搞明白它的进攻路线，才能知道该怎么对付它，了解得越多，对付的办法就越多。

比方说，针对新冠病毒开发新药，范围太大，可能摸索半天，做出来的药用上后，效果只是“贴到了门上”，离“门把手”还远着呢，那就没有效果。

现在，科学家已经把目标范围精准到了“门把手”上，为药物设计提供强有力的基础，那是真正的如虎添翼。

这个研究成果的另一个作用，是计算生物学的研究人员，可以在此基础上构建不同模型，开展更有针对性的研究，比如设计一些伪装的“病毒”，它们可以模拟S蛋白，但又不是病毒，用它们来演练，怎么“做出一个盾牌”阻拦病毒和受体碰面。

//西湖大学

为打败新冠病毒提供关键线索//

在连续两篇重磅科研成果发布后，在科学界很多人惊叹：西湖大学的科研速度，也太快了吧。

其实，周强实验室的ACE2研究，开始于2019年11月，当时团队在人源氨基酸转运蛋白相关课题研究的过程中，锁定了数种目标蛋白，ACE2只是其中一种。

后来，新冠肺炎疫情爆发，周强实验室迅速提升ACE2研究工作的优先级，所以能快速解析出与新冠病毒相关的蛋白质复合物结构，为打败新冠病毒提供了关键线索。

另外，据悉，清华大学王新泉教授研究团队和中国科学院微生物研究所齐建勋研究团队，分别独立解析了ACE2蛋白与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的晶体结构。这些信息与周强团队的电镜结构互为支持、互为补充。

值得一提的是，三个独立团队都选择在第一时间将其复合物的原子坐标向全社会公布，以提高其可能的利用率。（记者 刘云 西湖大学供图）