2019年度巨献：重磅级文章解读衰老领域研究新进展！

时至岁末，转眼间2019年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2020年，在即将过去的2019年里，科学家们在机体衰老研究领域取得了很多显著的成果，本文中，小编就对本年度科学家们在该研究领域取得的重磅级研究成果进行整理，分享给大家！

图片来源：Fouquerel et al. (2019). Mol Cell.

【1】PLoS Genet：新型环状磷酸RNA分子或在机体衰老过程中扮演关键角色

doi：10.1371/journal.pgen.1008469

从指甲到眉毛，基因组是机体所有部分的“总体规划”，但并不仅仅是蓝图决定建造什么，所有根据蓝图绘制指令的细胞成员都会在设计中加入自己的解释，而如今研究人员在不断发现新的成员；近日，一项刊登在国际杂志PLoS Genetics上的研究报告中，来自托马斯杰斐逊大学等机构的科学家们通过研究利用他们所开发的一种新型工具在细胞中发现了大量新的RNA亚型分子，其或许在机体衰老过程中扮演着关键角色。

研究者Yohei Kirino教授表示，目前很多研究都重点聚焦于microRNA分子，microRNA分子非常强大，因为其能沉默信使RNA分子的表达，从本质上转移由基因组所编码的特殊细胞元件的产生，这样研究人员就能用已经建立的方法来对其进行研究，然而研究者还想知道很难捕获的短链RNA到底在细胞中扮演着怎样的角色，于是本文中他们就对这一领域进行了研究。

【2】Sci Transl Med：肠道菌群或能改变机体的衰老进程

doi：10.1126/scitranslmed.aau4760

近日，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自南洋理工大学等机构的科学家们通过研究发现，生活在肠道中的微生物或能改变机体的老化进程，这或有望帮助研究人员开发基于食物的新型疗法来减缓机体的衰老。包括人类在内的所有生物都与其体内多种微生物互相共存，过去20年里，研究人员进行了大量研究发现，体内的微生物在机体营养、生理学特性、代谢和行为上都扮演着非常关键的角色。

这项研究中，研究人员将老年小鼠（24个月大）机体的肠道微生物移植到年轻、无菌的小鼠（6周大）体内，8周后，研究者发现，幼鼠体内肠道生长发生了增加，且大脑中也产生了神经元（神经发生）；研究者认为，神经发生的增加或许是因为特殊肠道微生物的富集，这些微生物能够产生特殊的丁酸。丁酸是下消化道中膳食纤维的微生物发酵所产生的，其能刺激名为FGF21的促长寿激素产生，FGF21在调节机体能量和代谢上扮演着非常关键的角色，随着年龄增长，丁酸的产量会发生下降。

【3】Nature：梳理衰老研究历史，并指出人类最终有望健康衰老

doi：10.1038/s41586-019-1365-2

几十年来，对衰老和限制寿命的过程的了解一直困扰着生物学家。三十年前，通过鉴定延长多细胞模式生物寿命的基因变异，衰老生物学获得了前所未有的科学可信度。在本文，我们总结了标志着这一科学成就的里程碑事件，讨论了不同的衰老途径和过程，并提出衰老研究正在进入一个具有独特的医学、商业和社会意义的新时代。我们认为，这个时代标志着一个转折点，不仅在衰老研究方面，而且在所有影响人类健康的生物学研究方面都是如此。

在衰老（ageing）研究领域，一个关键的初始步骤是人们在1939年观察到，限制小鼠和大鼠的热量摄入会延长寿命。这一发现在几个物种中都得到了重现，近期还在灵长类动物中得到了重现，这是衰老过程可塑性的首次展示，也是50年后遗传研究的预兆。值得注意的是，饮食限制不仅增加了最大寿命，而且抑制了年龄相关性疾病的产生。这些观察结果引出了这样一个概念，即寿命延长与延缓衰老和延长健康寿命（healthspan）有关。健康寿命不仅描述了健康寿命的长度，也描述了总寿命中未患病部分所占的比例。

【4】Nat Commun：无需基因改造，延长端粒就可显著延长寿命，抗击衰老

doi：10.1038/s41467-019-12664-x

-端粒是位于真核生物染色体末端的核蛋白结构。它们由串联重复的TTAGGG DNA序列组成，这种序列被称为shelterin的六蛋白复合物所结合。端粒对于DNA修复活性和保护染色体末端免受DNA降解至关重要，它们在染色体稳定性中起着重要作用。由于所谓的“末端复制问题（end replication problem）”，端粒随着细胞的每一次分裂而缩短。

在一项新的研究中，Blasco团队百分百地利用具有超长端粒的ESC培育出嵌合体小鼠，即超长端粒小鼠（hyper-long telomere mice），随后在它们的整个生命周期中对它们进行了跟踪。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上。研究人员发现这些由具有超长端粒的ESC培育出的小鼠在较大年龄时具有比正常情形下更长的端粒，而且未显示出任何病理异常。相应地，与具有正常端粒长度的对照小鼠相比，在超长端粒小鼠中，随着年龄的增长，呈现出整体DNA损伤以及端粒缩短诱导的DNA损伤的细胞数量显著减少。同样，在超长端粒小鼠中，衰老标志物p21的水平下降了。

【5】Aging Cell：神奇血液因子或者有效缓解衰老！

doi：10.1111/acel.13038

衰老是影响人体所有功能，特别是大脑功能的正常生理过程。但是，可以通过改变生活方式（进行体育锻炼，限制卡路里摄入等）能够起到有效延缓衰老的目的。近日，巴斯德研究所（Institut Pasteur）和CNRS的研究人员已经阐明了血液中一种分子（GDF11）在延缓衰老方面的作用。在小鼠模型中，他们表明该分子可以起到与限制卡路里相似的好处。这项研究的结果发表在Aging Cell杂志上。

在过去的30年中，人们普遍认为某些饮食限制（例如间歇性禁食）手段可以改善生命体的认知能力并延长预期寿命。此外，限制卡路里（在保持营养质量的同时减少卡路里摄入量20％至30％）可降低心血管疾病和癌症的风险，同时增加大脑中新神经元的生成。

图片来源：CC0 Public Domain

【6】Nat Metabol：最新研究挑战科学家们对机体过早衰老的理解 线粒体DNA功能紊乱或会加速衰老过程

doi：10.1038/s42255-019-0120-1

近日，一项刊登在国际杂志Nature Metabolism上的研究报告中，来自东芬兰大学的科学家们通过研究发现，线粒体DNA功能的紊乱或会以不同于此前想象中的方式来加速机体的衰老过程；机体衰老速度的加快或许是细胞中异常核苷酸水平和受损细胞核DNA的维持导致的结果。

线粒体是细胞中小型的细胞器，其拥有自己的DNA-线粒体DNA（mtDNA），在近乎半个世纪的时间里，线粒体DNA突变和氧化性压力一直被认为是引发机体衰老的主要因素，这是上世纪70年代发表的《线粒体衰老理论》中提出的假设，这种理论已经在mtDNA突变的小鼠机体中进行了测试，这类小鼠机体中存在不活跃的DNA修饰机制，这些小鼠能够积累mtDNA突变并表现出衰老加速的现象，这就使得科学家们相信mtDNA突变会导致衰老的发生；然而尽管几个研究小组进行了非常认真的研究，但没有人能够证明突变小鼠会出现氧化性压力升高的表现。

【7】Nat Cell Biol：新研究阐释不对称细胞分裂与衰老之间的关系

doi：10.1038/s41556-019-0364-8

最近，来自Seville大学（CABIMER）的研究人员发现了一种新的，可以用于解释解发生不对称细胞分裂的细胞的过早衰老的机制。这对于研究并预测与衰老相关的疾病（例如癌症和神经退行性疾病）的发展非常有用。该研究发表在Nature Cell Biology杂志上。

在不对称分裂过程中，所得细胞具有不同的形态和大小，不同的细胞内容物含量以及与不同的活力。非对称分裂的最典型例子是母细胞，它可以在每次分裂后再生，同时产生出更多的专门性的细胞，从而可以形成不同类型的组织。母细胞的数量的稳态是维持组织结构的基础。这些细胞的数量的降低则会导致组织混乱和过早老化，而过多的母细胞会导致组织增生或肿瘤的发生。

【8】Curr Biol：DNA改变或会加速机体的衰老过程

doi：10.1016/j.cub.2019.07.011

近日，一项刊登在国际杂志Current Biology上的研究报告中，来自爱丁堡大学等机构的科学家们通过研究发现，一个人一生中机体DNA的改变或会显著增加其心脏病和其它年龄相关疾病的风险。研究者表示，体细胞突变（somatic mutations）会影响血液干细胞的功能，并与血液癌症及其并发症发生直接相关；有研究表明，这些体细胞突变及其所引发的疾病或会加速一个人的生理年龄（机体表面看起来的年轻），这比其实际年龄要更快（能活多久）。

这项研究中，研究者对1921年-1936年间出生的、洛锡安区队列（LBC，Lothian Birth Cohorts）研究中1000多名老年人进行研究，分析了参与者机体中所发生的改变及其潜在影响。LBCs队列中的参与者是一群如今已经八九十岁的人群，其在11岁时就参加了智力测试，同时这些人群也是目前世界上研究最深入的参与者之一。

【9】Nature：科学家成功逆转大脑干细胞的衰老过程 有望开发返老还童新方法

doi：10.1038/s41586-019-1484-9

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自剑桥大学的科学家们通过研究揭示了随着年龄增长大脑僵硬程度的增加导致大脑干细胞功能异常的分子机制，同时研究者还开发出了一种新方法能将老化的干细胞逆转回年龄健康状态；相关研究结果有望帮助研究人员理解机体大脑的老化过程以及如何开发治疗年龄相关大脑疾病的新型疗法。

随着机体年龄增加，肌肉和关节都会变得僵硬，这就会使得日常活动变得更加困难，本文研究表明，我们的大脑也是如此，与年龄相关的大脑僵硬对大脑干细胞的功能或许有着重要影响。文章中，研究人员对年轻和老化大鼠的大脑进行研究阐明了年龄相关大脑僵硬对少突胶质前体细胞（OPCs，oligodendrocyte progenitor cells）功能的影响。OPCs是一类对维持正常大脑功能非常重要的大脑干细胞，其对于髓磷脂的再生也非常重要，髓磷脂是神经组织周围的脂肪鞘，在多发性硬化症中髓磷脂的再生常常会被损伤，机体老化对这些细胞的影响常常会诱发多发性硬化症的发生，这些细胞的功能在老化的健康人群中同样会下降。

【10】Nat Metabol：重磅！人类临床试验发现 石榴中的化合物尿石素A的确具有抗衰老效应！

doi：10.1038/s42255-019-0073-4

近日，一项刊登在国际杂志Nature Metabolism上的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究发现，石榴和其它水果中名为尿石素A（Urolithin A）或能通过改善细胞线粒体的功能来帮助减缓特定的衰老过程；此外，摄入这种化合物对人类机体健康并无风险。

健康饮食是延缓衰老的关键，这句话说起来似乎很简单，但如今其得到了科学证据的进一步支持，石榴是一种因其健康效益而受到很多人欢迎的水果，其中含有鞣花单宁（ellagitannins），当被机体摄入后，这些分子就会在肠道中转化称为尿石素A，而研究人员发现，尿石素A能够减缓线粒体的衰老过程，但关键问题在于，并非每个人都能自然产生尿石素A。

图片来源：Vossman/ Wikipedia

【11】Mol Cell：重磅！首次发现氧化性压力会缩短端粒加速机体细胞衰老

doi：10.1016/j.molcel.2019.04.024

被认为会对细胞造成氧化性压力的同样来源—污染、废气、吸烟和肥胖都与细胞端粒缩短有关，端粒是染色体末端的“保护帽”，近日，一项刊登在国际杂志Molecular Cell上的研究报告中，来自匹兹堡大学的科学家们通过研究首次确定氧化性压力或会直接对端粒产生影响来加速细胞衰老。

研究者Patricia Opresko教授表示，端粒由数百个鸟嘌呤碱基组成，而这些碱基正是用于氧化的“水槽”，那么这只是一个巧合吗？或者说在端粒中氧化这些鸟嘌呤是否真的会缩短端粒？为了解答这些问题，研究人员就需要找到方法来发现端粒所遭受的氧化性压力。文章中，研究人员开发了一种新方法，其能利用特殊的光激活分子来瞄准端粒，这种分子能附着在端粒上并根据指令运输局部的自由基团，这些自由基就是氧化性压力的分子。

【12】Nature：阻断蛋白CD22有望让衰老大脑返老还童

doi：10.1038/s41586-019-1088-4

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员发现利用抗体阻断一种蛋白的活性能够改善衰老小鼠的认知行为，相关研究结果发表在Nature期刊上。研究者多年来一直致力于研究是什么原因导致大脑随着年龄的增长而失去敏锐性。他的研究重点之一是一种称为小胶质细胞的脑细胞，它既是大脑的免疫细胞，又是大脑的垃圾清理细胞。在小胶质细胞保持大脑健康的众多不同功能中，有一种功能是清除在正常代谢活动过程中累积的细胞碎片和蛋白沉积物。

一般而言，小胶质细胞的垃圾收集性能在衰老的大脑中下降了。为什么会发生这种情况，以及存在缺陷的垃圾清理功能在多大程度上导致了与年龄相关的认知损失，目前还不清楚；但是，无论如何，小胶质细胞的不良表现在神经退行性变中起着一定的作用，这是一个好的苗头。

【13】Cell：靶向线粒体通透性有望阻止衰老，延长寿命

doi：10.1016/j.cell.2019.02.013

自噬在多种不同的寿命延长策略中是必需的，这导致人们形成自噬有利于长寿的普遍观念。然而，为何自噬在某些情况下是有害的仍然是无法解释的。在一项新的研究中，来自美国麻省总医院等机构的研究人员发现线粒体通透性（mitochondrial permeability）决定了自噬对衰老的影响，关研究结果发表在Cell期刊上。

由于线粒体通透性增加，自噬水平的增加意外地缩短了缺乏sgk-1（serum/glucocorticoid regulated kinase-1， 血清/糖皮质激素调节激酶-1）的秀丽隐杆线虫的寿命。在线虫sgk-1突变体中，不论是降低自噬水平，还是线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore， mPTP）开放都恢复它们的正常寿命。值得注意的是，在研究的所有依赖于自噬的寿命延长策略中，较低的线粒体通透性都是必不可少的。

【14】Cell Rep：一种新方法或有望鉴别出抑制机体衰老的多种化合物

doi：10.1016/j.celrep.2019.03.044

近日，来自瑞典卡罗琳学院的科学家们通过研究开发了一种新方法能够鉴别出抑制机体老化的特殊化合物，这种方法基于一种能确定培养中人类细胞年龄的新方法而开发，利用这种方法，研究者们就能寻找让人类细胞恢复年轻状态的候选化合物，同时这些化合物还能有效延长秀丽隐杆线虫模型的寿命并改善其健康状况，相关研究结果刊登于国际杂志Cell Reports上。

衰老是所有有机体都无法逆转的一种过程，其主要特点表现为个体在分子、细胞和有机体的水平上出现进行性的功能下降，这就是的衰老成为人类寿命的关键决定子，同时也是许多年龄相关疾病发生的重要风险因子，包括阿尔兹海默病、糖尿病、心血管疾病和癌症等，通过药理学过程来抑制机体老化或许就能有效帮助人类健康生活地更久。

【15】Blood：惊人发现！癌症竟会促进机体过早衰老！

doi：10.1182/blood-2018-04-845420

近日，一项刊登在国际杂志Blood上的研究报告中，来自东安格利亚大学的科学家们通过研究发现，白血病或会促进机体健康的骨髓细胞过早衰老，即健康骨髓细胞周围的癌细胞会导致其早衰。

我们都知道，老化会促进癌症发生，但这项研究中，研究人员首次发现癌症也会促进机体细胞过早衰老；更重要的是，衰老的骨髓细胞会加速白血病的发生和进展，这样就会产生一种恶性循环加速疾病发展。文章中，研究者通过研究鉴别出了白血病患者机体骨髓过早衰老发生的分子机制，相关研究结果也有望帮助研究人员开发出新型策略减缓上述过程的发生。