基因编辑 修改“生命剧本”
□记者 吴 韬
女娲造人只是神话，但在科技日益发达的今天，基因编辑赋予了神话成为现实的可能。
近日，美国俄勒冈卫生科学大学舒赫拉特·米塔利波夫研究团队利用CRISPR Cas9基因编辑技术，成功修复了人类早期胚胎中一种与遗传性心脏病相关的基因突变。这是美国国内首次进行人类胚胎基因编辑，相关研究成果发表在《自然》杂志上。这意味着，在治疗遗传疾病方面，人类又迈出一大步。
如修改Word文档般编辑人类基因
在科幻电影中，“蜘蛛侠”被蜘蛛咬了一口后，DNA发生改变，运动能力突破人类极限，拥有了超强的力量和敏捷性。
“现实生活中，对人类遗传缺陷基因的纠正同样是科学家致力研究的方向。”河北医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室、省医学生物技术重点实验室副教授孙绍光表示，基因是基因组中具有功能的DNA片段，它支持着生命的基本构造和性能，储存着决定生命的种族、血型、生长发育等过程的遗传信息，也是影响生命健康的内在因素。如果遗传了某些缺陷基因，便会导致一些疾病的发生。
科学家一直在寻找一种纠正遗传缺陷基因的办法，以保护那些可能受到家族疾病影响的婴儿。
基因编辑技术的出现，使得人类有机会编写“生命天书”。
“基因编辑是指在特定基因中插入、删除或改写DNA碱基序列。”孙绍光介绍，基因编辑技术可以切断DNA双链，对其信息进行改编，由于对DNA有剪断操作，它又被形象地称为基因剪刀。
“此次美国俄勒冈卫生科学大学在研究中采取的CRISPR Cas9是目前科学界最流行、也是最常见的一种基因编辑技术。”孙绍光解释道，该技术是近年在锌指核酸酶（ZFN）技术、类转录激活样效应因子核酸酶（TALEN）技术之后出现的新型基因编辑技术，原理来自细菌的适应性免疫防御机制。相较于之前的基因编辑技术，CRISPR Cas9更为精确、高效和经济。
CRISPR Cas9是古细菌在长期进化过程中形成的一种特异性天然免疫系统，它扮演着外源基因“清道夫”的角色，负责清除侵入宿主的外源DNA，对宿主具有重要的保护作用。CRISPR意为规律成簇的短间距回文重复序列，Cas9是一种与CRISPR基因相关的蛋白质，具有核酸酶和解旋酶活性。
“当外源DNA侵入宿主细胞时，部分外源DNA片段会整合到CRISPR基因簇上，待该序列再次入侵时，宿主细胞在CRISPR Cas9的作用下，能够识别并降解入侵DNA。”孙绍光表示，经人工改造的CRISPR Cas9主要由两部分组成：向导RNA（核糖核酸）和Cas9蛋白，其中向导RNA能够通过碱基互补配对识别DNA靶目标区域，Cas9负责对目标DNA位点进行切割，造成DNA断裂，然后启动细胞内基因组修复机制，从而实现基因插入、删除或改写。“这一编辑的过程，几乎如同我们在电脑上对Word文档中的文字修改那样简单。”
据了解，在美国俄勒冈卫生科学大学的人类胚胎基因编辑试验中，研究人员所修改的目标是一种导致肥厚型心脏病的基因突变。肥厚型心脏病是一种令心脏衰弱的遗传病，它常常使得青壮年运动员猝死，暂时仍无药可医。在遗传过程中，只要父母其中一方带有相关的基因突变，婴儿便有机会患病。
在试验中，研究人员使用CRISPR Cas9，对带有肥厚型心脏病基因突变的精子实施了基因编辑，“剪”去了精子中有缺陷的DNA片段。结果显示：58个试验胚胎中有42个未携带肥厚型心脏病的基因突变，即胚胎选择了遗传没有经过编辑的健康卵子基因，比率高达72.4%，较自然结合的50%高得多。如果这些胚胎发育成为婴儿，将不会患病，更不会把病遗传给后代。
基因编辑技术在疾病治疗领域发起攻势
基因剪刀正在让“生命剧本”的修改成为触手可及的现实。
近几年，经过全球科学界和产业界的积极试验，基因编辑技术已在科研领域展现了巨大潜力。
早在2014年，美国宾夕法尼亚大学的Pablo Tebas教授团队首次利用锌指核酸酶技术，显著提高了艾滋病患者对艾滋病毒的抵抗能力。
2015年，Editas Medicine公司首席执行官Katrine Bosley在英国剑桥大学宣布，实验室数据表明，CRISPR Cas9可以用于治疗一种名为利伯先天性黑朦病的遗传性视力衰退疾病。2016年11月，英国科研及医务人员使用基因编辑技术治疗一名白血病婴儿获得成功。
在生物医学方面，基因编辑技术同样令人瞩目，科学家们已经利用基因编辑技术完成了人类血清蛋白的替代生产，他们利用基因剪刀成功将猪的血清蛋白基因替换为人的血清蛋白基因，为依赖血清蛋白药物的疾病患者带来福音。而近日美国的一家基因技术公司使用基因编辑技术100%消除了猪体内携带的逆转录病毒，打开了未来实现人体移植猪器官的第一扇大门。
基因编辑技术在短短几年内成果便已遍地开花，令人类兴奋不已。不满足于既有的成果，研究人员不断探索，尝试使用基因编辑技术攻克修改人类生殖细胞的技术壁垒。
科学家利用基因剪刀，对人类胚胎“动手术”始于2015年。2015年4月，中山大学生命科学学院黄军就团队利用基因编辑技术成功修改了人类胚胎中可能导致β型地中海贫血的基因，引发全球关注。
但由于人类胚胎基因编辑在研究中存在种种争议，美国国家卫生研究院当时发表专门声明，重申美国联邦政府的资金将不会支持在人类胚胎中使用任何基因编辑技术。
在这种情况下，对基因编辑研究定“规矩”被迅速提上日程。2015年12月，美国国家科学院、美国国家医学院、中国科学院和英国皇家学会在华盛顿召开了人类基因编辑峰会。各方在会上达成共识，允许开展人类胚胎基因编辑的基础研究，但强调指出，现在就把该技术投入临床使用的做法“不负责任”。这是国际上首次为基因编辑研究划定了不可逾越的“红线”。
在这之后，中国科学家又报告了两次人类胚胎基因编辑研究，而英国也首次批准一个研究团队利用CRISPR Cas9基因编辑技术编辑人类胚胎。
随着技术的快速进步以及更多研究的开展，人类对胚胎基因编辑的利弊认识日益深入，国际上的反对声音正在越来越小。今年2月，美国国家科学院和美国国家医学院发布的一份报告指出，在严格监管的条件下，可以批准早期胚胎的基因编辑临床试验，不过只能用于防治严重病症。
人类胚胎基因编辑仍存技术伦理难题
“此次美国俄勒冈卫生科学大学的试验就是在这样的一种大背景下进行的。”孙绍光表示，自基因编辑技术诞生之日起，人类胚胎基因编辑技术就在种种争议中不断前行，并取得了一个又一个突破性的研究成果。
然而，这一成果发布之后，仍有多个国际机构发表联合声明，呼吁“谨慎而积极”地开展生殖细胞基因编辑，认为应继续推进基础研究，但反对把这项技术用于生殖目的。
人类胚胎基因编辑技术存在哪些争议？又究竟何时才能应用于现实呢？
“就现阶段而言，基因编辑技术还处于研究初期，还有很多问题等待研究人员去探究，距离真正的应用还需要相当长的时间。”孙绍光称。
“其实中国科学家此前也曾进行过人类胚胎基因编辑研究，不过在研究中并非受精卵内所有基因突变都被修正了，而且同时出现了在非目标位置基因产生错误编辑的情况，也就是所谓的胚胎嵌合问题和脱靶效应。”孙绍光表示，此次美国俄勒冈卫生科学大学试验取得的最大突破是证明了CRISPR Cas9在纠正人类胚胎缺陷基因过程中，能够大大降低甚至消除胚胎嵌合问题和脱靶效应。
孙绍光认为，虽然CRISPR Cas9可以使科研人员随意剪切并编辑目标基因、插入新的基因，但试验中仍然会出现一些预期目标以外的剪切而破坏基因功能，这些基因改变在遗传中也许会导致新的疾病和不可预期的后果。
另外，基因的功能并非是单一的、线性的，而是形成一种调控网络，往往牵一发而动全身，人类不知道对其中一个基因的改变是否会导致其他问题的出现。
不止于此，这项技术也面临许多伦理问题。一系列值得深入思考的问题随之而来：未来的某一天，人类胚胎基因编辑技术可能会使未来人类胚胎完全依照当代人的意志或少数科学家的“意见”加以“精准”地“编辑”或“设计”，但这种行为符合未来人类的利益和意愿吗？未来的人类是否乐意被如此“设计”和“编辑”？人类个体生命的独特性和人类文明的丰富多样性如何体现和保障……一个个问题等待着科学家们的解答，也考验着人类智慧。
追寻“完美的基因”，人类从未放弃过这一梦想。不过或许有时人类也需要冷静下来，进行一些有益的反思，只有经过这样的思考和研讨，人类才可能更好使用基因编辑技术，让“生命剧本”更加完美。